斑马鱼原始生殖细胞特化新机制的科研突破

05-14

斑马鱼原始生殖细胞特化新机制的科研突破

原始生殖细胞（Primordial germ cell，PGC）是发育过程中最早建立的一群生殖细胞。作为最早形式的生殖干细胞，PGC是有性生殖动物生殖发育的基础，受到广泛关注。目前，PGC的形成有两种学说，第一种是以小鼠和人为代表的“后成论”，PGC由其周围细胞分泌的信号诱导形成；第二种是以模式生物斑马鱼、果蝇及线虫等为代表的“先成论”，PGC由卵母细胞生殖质（Germ plasm）决定，早期胚胎发育过程中获得生殖质组分的细胞将特化为PGC。

斑马鱼生殖质在早期胚胎卵裂过程中逐渐向分裂沟处聚集，生殖质聚集障碍导致PGC无法特化形成，说明生殖质聚集对PGC特化是必需的。然而，关于机体如何调控生殖质聚集所知甚少。

中国科学院水生生物研究所研究员胡炜团队发现，sinhcaf基因敲除的斑马鱼胚胎特化形成的PGCs数目减少，成年后性别偏向雄性，而sinhcaf过表达胚胎特化形成的PGCs数目增加，成年后性别偏向雌性。敲除家系中异位过表达sinhcaf可恢复突变体中PGCs数目和性别比例。科研人员对sinhcaf调控斑马鱼PGC形成的分子机制进行研究发现，Sinhcaf是组蛋白去乙酰化酶复合体的组分之一，敲除sinhcaf后引起斑马鱼FG时期卵泡中组蛋白3乙酰化水平显著升高，伴随着驱动蛋白家族基因kif26ab表达显著下降，CHIP实验表明Sinhcaf能靶向结合在驱动蛋白基因kif26ab的转录调控区，且突变体中kif26ab转录调控区的组蛋白3乙酰化水平上调，体外实验发现Sinhcaf可促进kif26ab启动子驱动的基因转录，表明Sinhcaf对kif26ab基因转录激活有直接调控作用。敲降kif26ab基因出现与sinhcaf敲除相似的表型，即聚集到分裂沟处的生殖质含量显著减少；而过表达kif26ab能部分拯救sinhcaf敲除导致的生殖质聚集障碍。

研究表明，斑马鱼的生殖质聚集和PGC特化需要Sinhcaf介导的组蛋白去乙酰化的调控作用，并进一步证实该调控作用是通过靶向激活驱动蛋白因子kif26ab的转录而实现（如图）。5月9日，相关研究成果以Sinhcaf-dependent histone deacetylation is essential for primordial germ cell specification为题，发表在EMBO Reports上。该原创发现扩展了目前关于组蛋白去乙酰化过程的生物学功能认知，对于剖析PGC特化形成的分子机制以及组蛋白去乙酰化在生殖干细胞形成及发育中的生物学功能有重要意义。

研究工作得到国家自然科学基金创新研究群体项目、中科院战略性先导科技专项（A类）、中科院国际伙伴计划及国家重点研发计划等的支持。加拿大渥太华大学科研人员参与研究。